牛皮癣 银屑病

血管形成因素对牛皮癣的影响

    人体的血管增生、血管形成、高内皮静脉形成及随之发生的炎性细胞浸润在牛皮癣的发生及发展中起重要作用。
    在淋巴细胞介导的血管再生实验中，牛皮癣患者的外周血单一核细胞和血清均可诱导新血管形成，其血清还能明显促进正常人脐静脉内皮细胞增生和移行。活动性皮损表皮匀浆具有较强的刺激血管再生作用，而未受累皮肤无此作用。观察淋巴细胞与血管内皮细胞的结合率发现：牛皮癣患者比正常人高61％、类风湿性关节炎患者与正常人基本相同、异位性皮炎患者比正常人低，并且当内皮细胞先与细胞因子预培养或淋巴细胞先经有丝分裂原刺激后，牛皮癣患者的淋巴细胞与内皮细胞的结合率依然高于正常人，表明这是牛皮癣相对特有的一种表现，而不是慢性炎症的简单反应。

    血管形成是指在原微血管床基础上形成新毛细血管，这是一个高度调节的过程，要求促进因子和抑制因子间的精确平衡。目前发现的促血管内皮细胞增生和血管形成的因子有：转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素一8(IL-8)等。

    转化生长因子-α(TGF-α)是一个由50个氨基酸组成的多肽，与表皮生长因子(EGF)有35％基因同源性，都与EGF受体结合，刺激内皮细胞增生，牛皮癣患者表皮TGF-α过度表达，比正常皮肤高6倍。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)能与基底膜中的硫酸肝素糖蛋白结合，基底膜是bFGF的天然储库，当基底膜受损时bFGF即从基底膜中释放。bFGF是内皮细胞的有丝分裂原，它还~g,tl激管腔形成和内皮细胞产生蛋白酶。bFGF需要与内皮细胞上的FGF受体结合才能发挥其促内皮细胞增殖的作用，该受体也具有络氨酸激酶活性。免疫组化检测显示牛皮癣皮损中bFGF的水平较正常皮肤高。另外，角质形成细胞也可通过自分泌bFGF上调血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达。在皮损进展期，毛细血管碱性磷酸酶增加，培养的牛皮癣患者角质形成细胞可诱导强烈的血管形成反应，牛皮癣患者血清能促进正常人脐静脉内皮细胞的增生。在有牛皮癣的角质形成细胞培养条件下诱导了鼠角膜的90％的新血管的生成，同时直接诱导了毛细血管内皮细胞的迁移，而正常人角质形成细胞培养只有10％o的阳性率，且未见内皮细胞的趋化，牛皮癣的角质形成细胞比正常人角质形成细胞产生高10~20倍的ID8含量。

    可溶性血管细胞问粘附分子-1(sVCAM-1)和E一选择素，也具有刺激血管生成的作用。可溶性P-选择素能刺激内皮细胞的迁移。可溶性细胞间粘附分子(srCAM一1)可刺激人脐静脉血内皮细胞移行，它能以剂量依赖方式刺激内皮细胞分化，诱导管腔形成。sICAM-1在鸡胚胎体内诱导血管生成，其促血管生成活性与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)相当。牛皮癣皮损的内皮细胞上高度表达ICAMq、VCAM-1和E-选择素，除皮损处的粘附分子变化外，循环中的ICAM-1、VCAM-1及E-选择素的浓度与牛皮癣的活动程度相一致。整合素能介导细胞与基质的相互作用，促发细胞内信号传导，使细胞增殖与活化，在血管形成中起关键作用。至少有二种血管生成途径与整合素有关：αυβ3整合素途径与αυβ5整合素途径。免疫组化表明αυβ3整合素在正常人皮肤及牛皮癣非皮损区缺乏或很少，在斑块型牛皮癣皮损中显著、弥漫表达。αυβ5整合素存在于正常人皮肤及牛皮癣非皮损区表皮基底细胞及树突状细胞，斑块型牛皮癣皮损中αυβ5整合素在树突状细胞显著表达，内皮细胞并不表达。将正常人皮肤移植到SCID小鼠，2天后增殖的内皮细胞表达αυβ3、αυβ5、αυβ6增加，但只有。。133的抑制剂可以阻断血管的形成。将正常人及牛皮癣非皮损区的皮肤移植到SOD小鼠，然后向真皮内注射活化的免疫细胞，2周～4周后形成的新血管内皮细胞表达αυβ3和内皮细胞粘附分子-1，但不表达αυβ5。因此，牛皮癣急性皮疹的形成与慢性斑块一样，与血管内皮细胞的表型有关。 血管内皮生长因子(VEGF)又名血管通透因子(VPF)。其具有血管生成、丝裂原、增加血管通透性的活性，对血管内皮细胞具有特异性。在胚胎发育及成人的血管生成过程中VEGF通过与其受体FIt-1(人鼠共有)和Flk一1(鼠)／KDR(人)结合而调节其活性。VEGF有4种亚型，是由同一基因，因mRNA剪接差异而产生的不同表达产物。VEGF在体内可以增加血管通透性，促进血管生成；在体外则作为内皮细胞选择性的有丝分裂原。VEGF与血管内皮细胞表面的两个酪氨酸激酶受体kdr。与flt-1结合，使胞浆内钙离子浓度上升，刺激三磷酸肌醇(IP3)聚集，内皮细胞增生。VEGF能上调囊泡一液泡细胞器功能，调节血管基底膜上窗孔的开放或关闭，它促进血管通透性增加的作用较组胺强50000倍。牛皮癣皮损内VEGF的水平较非皮损区及正常皮肤明显增高，且与病情严重程度相关，血清中VEGF也明显增加。VEGF mRNA及蛋白表达水平在牛皮癣患者皮损中明显增加，患者非皮损处表达也增加；且出现牛皮癣早期病理改变，而在正常人皮肤中几乎没有表达。体外培养表明正常皮肤中主要是角质形成细胞分泌VEGF，而牛皮癣的角质形成细胞和成纤维细胞均分泌大量的VEGF。

    活动期皮损的真皮乳头层微血管内皮细胞上有kdr和Flt-1 mRNA的表达，而正常皮肤则无。VEGF与其受体结合后，激活受体内的酪氨酸激酶，引起一系列信号转导，导致内皮细胞增殖。有研究表明，角质形成细胞通过自分泌成纤维细胞生长因子(bFGF)、上调血管内皮生长因子(VEGF)mRNA来表达其血管生成活性。目前一般认为血管生成因子可分为直接作用和问接作用两类。直接作用可在体外诱导内皮细胞增生、迁移、管腔形成，如粒细胞集落因子、粒细胞／单核细胞集落因子、成纤维细胞生长因子等。其他炎症介质如前列腺素E1、前列腺素E2，白介素一1、白介素一6、白介素一8，一氧化氮，肿瘤坏死因子等则具有直接或间接的血管生成作用。缺氧也能诱导血管内皮生长因子表达。

    实验表明肺动脉血管壁受到牵拉后可引起肺动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞增殖、弹性蛋白和胶原蛋白活性增加，至少自分泌三种生长因子：血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子(TGF)，并显著增强了肺动脉平滑肌细胞对血小板衍生生长因子、内皮素一1(EF-1)的趋化作用。在长期缺氧的情况下，大血管和微血管内皮细胞中bFGF受体数目增多，成纤维细胞生长因子对血管内皮细胞有强烈的趋化作用，是活跃的促血管形成因子，缺氧或损伤时，细胞的完整性遭到破坏，储存的成纤维细胞生长因子释放出来，促进了细胞的增殖和分裂。碱性成纤维细胞生长因子可促进细胞外基质如胶原纤维蛋白多糖的合成和聚集，牛皮癣患者皮损和非皮损的成纤维细胞中cAMP一依赖蛋白激酶持续异常，有人认为牛皮癣的最初异常实际上是成纤维细胞的异常。

    牛皮癣患者皮损中的内皮细胞刺激血管生成因子(ESAF)和血管内皮生长因子(VEGF)的水平较正常对照皮肤显著增加，患者受损皮肤比不受损皮肤也有显著性差异，皮损中的变化与病情显著相关。患者的ESAF和VEGF血清水平也较正常对照组显著性增加，但与病情无显著相关性。体外培养表明：正常皮肤的角质形成细胞和成纤维细胞分泌的血管生成因子量相等，而血管内皮生长因子主要由角质形成细胞细胞产生。牛皮癣患者皮损和非皮损的角质形成细胞和成纤维细胞均可产生大量的血管生成因子，与正常皮肤有显著差异，并且由角质形成细胞产生的血管内皮生长因子也显著增加。

    新血管形成的另一关键的环节是基底膜和细胞外基质的降解，以利于增殖的内皮细胞向外迁移。基底膜和细胞外基质的降解过程需要各种酶的作用，其中最重要的是基质金属蛋白酶，皮肤中的成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞、巨噬细胞等皆可产生基质金属蛋白酶。Feliciani等对19例牛皮癣患者进行基质金属酶亚型明胶酶A(72kD)和明胶酶B(92kD)检测，结果14例患者的角质形成细胞及真皮浅层血管周围有明胶酶B蛋白的表达，15例患者仅在真皮乳头层有明胶酶A蛋白表达，而其相应的组织抑制物未检测到。作者认为牛皮癣中明胶酶及其抑制物表达的失调导致了牛皮癣的异常组织形态及乳头瘤样的结构。

    真皮T淋巴细胞通过释放细胞因子激活角质形成细胞，角质形成细胞又产生促血管生成调节物，如α一转化生长因子等，以及血管生成抑制因子一血小板反应素。有的细胞因子具有分裂原活性，促使角质形成细胞进一步增殖。角质形成细胞还可使斑块型牛皮癣中的血管延长。所以，由活化T细胞激活的角质形成细胞促使血管增殖是慢性斑块型牛皮癣的一个明显标志。斑块型牛皮癣中活化的T细胞不仅能产生促血管生成细胞因子，也产生一些抗血管生成效应因子，如干扰素7等。正、负两种调节因子的总体平衡决定最终结局。
神经肽SP、VIP可直接刺激血管内皮细胞，促进其分裂增生，在原有微血管床上形成新毛细血管。其基本过程为：首先内皮细胞活化，产生蛋白酶，蛋白酶在局部降解基底膜和细胞外基质，被蛋白酶降解的部位形成缺口，在缺口处，内皮细胞分裂增生并迁移，导致血管芽形成并伸长，继之血管芽中出现中空管腔，形成毛细血管袢，并伴随基底膜及周皮细胞形成，最后形成牛皮癣皮损中新的微血管结构。

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